Ketoconazol gegen Cushing-Syndrom

Beim Cushing-Syndrom weisen Patienten zu hohe Cortisolspiegel auf, die Gründe können verschieden sein. Ist ein Tumor die Ursache, kommen eine Operation oder Bestrahlung in Betracht, die pharmakologischen Optionen sind begrenzt. Daher sieht die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) für den Einsatz von Ketoconazol einen Nutzen, der größer ist als die Risiken.

Bereits seit längerem setzen Ärzte das Antimykotikum „off label“ bei Cushing-Patienten ein. Ketoconazol blockiert nicht nur die Produktion von Ergosterin, das in der Zellmembran von Pilzen vorkommt, sondern aufgrund seiner Eigenschaft als Hemmer der Cytochrom-P450-Enzyme in der Nebenniere auch die Synthese von Steroiden im mensch­lichen Körper. Ferner hat Ketoconazol direkte Auswirkungen auf kortikotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom.

Ketoconazole HRA kommt in der Dosierung von 200 Milligramm auf den Markt, empfohlen wird zunächst die Einnahme von 400 bis 600 Milligramm pro Tag, die dann zeitnah auf 800 bis 1200 Milligramm gesteigert werden soll. Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie eines Cushing-Syndroms erfahrenen Arzt erfolgen, der über eine geeignete Ausstattung zur Überwachung der biochemischen Reaktionen verfügt, um die Dosierung einstellen zu können.

Das Präparat ist kontraindiziert bei Patienten mit akuten oder chronischen Lebererkrankungen und/oder bei Leberenzymwerten, die bei Behandlungsbeginn um mehr als zweifach über der Obergrenze des Normalwerts liegen.

Zur Minimierung des Risikos einer schwerwiegenden Leberschädigung müssen bei Patienten vor und während der Behandlung in periodischen Abständen die Leberfunktion und Bilirubin gemessen werden. Während des ersten Monats nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung müssen die Messungen wöchentlich, danach monatlich erfolgen. Auch nach den ersten sechs Monaten muss die Überwachung fortgesetzt werden.

Der Patient muss über die Risiken einer Hepatotoxizität informiert werden, bei Unwohlsein oder bei Auftreten von Symptomen wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Ikterus, Abdominalschmerzen oder dunklem Urin soll die Behandlung abgebrochen werden.

Bei einem Anstieg der Leberenzymwerte um weniger als das Dreifache der Normwert-Obergrenze muss engmaschiger beobachtet und die Tagesdosis um mindestens 200 Milligramm verringert werden. Bei einem höheren Anstieg sowie bei Symptomen einer Hepatitis muss die Behandlung umgehend beendet werden.

Eine Hepatotoxizität tritt bei der Behandlung mit Ketoconazol gewöhnlich zwischen einem und sechs Monaten nach Behandlungsbeginn auf, jedoch gab es auch Fälle innerhalb weniger Tage nach Beginn oder Dosiserhöhung. Die klinischen Erfahrungen stammen hauptsächlich aus der Anwendung von Ketoconazol als Antimykotikum.

Der Mechanismus der Schädigung der Leber infolge der Einnahme von Ketoconazol ist nicht vollständig geklärt. Neben den Fällen einer akuten Hepatitis wird am häufigsten das Auftreten einer leichten asymptomatischen Erhöhung der Leberenzymwerte berichtet.