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NDR Visite: Zulassungskontrollen

Der Fall Zinbryta

Wurde die Zulassung für Zinbryta zu schnell erteilt?Screenshot

Berlin - Im August 2016 hat Zinbryta (Daclizumab, Biogen) die Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) erhalten. Zur Markteinführung galt das Arzneimittel als Wunderwaffe der Neurologen. Daclizumab besitze einen einzigartigen Wirkmechanismus bei MS. Nur knapp zwei Jahre später hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) das Ruhen der Zulassung empfohlen. Mindestens sieben Todesfälle wurden mit der Anwendung von Zinbryta in Zusammenhang gebracht. Sind die Zulassungskontrollen nicht streng genug? Diese Frage wirft „NDR Visite“ auf.

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der an T-Zellen bindet, die Teil des Immunsystems sind und durch Interleukin-2 (IL-2) aktiviert werden. Durch Bindung von Daclizumab an die T-Zellen kann IL-2 nicht mehr angreifen – eine Schädigung der Nervenzellen bleibt aus. Zinbryta sei der Robin Hood des Immunsystems, schwärmte Biogen.

Bereits ein Jahr nach der Zulassung wurden laut Beitrag 2890 Patienten in Deutschland mit dem Hoffnungsträger behandelt. Innerhalb der anderen EU-Staaten sind es zum damaligen Zeitpunkt gerade einmal 400 Betroffene. Kein Wunder also, dass die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen auch in Deutschland auftreten. Eine Betroffene leidet unter plötzlichem Haarausfall und Blasen an den Füßen. Die MS-Patientin muss wochenlang im Krankenhaus behandelt werden. „Die Ärzte haben diese Symptome noch nie gesehen“, heißt es im NDR-Beitrag.

Die Uniklinik Göttingen ist das MS-Kompetenzzentrum. Ende 2017 werden hier plötzlich mehrere Proben mit unklaren Befunden eingereicht – MS-Patienten mit Hirnhautentzündungen, schweren Immunreaktionen oder Leberversagen. Für die behandelnden Neurologen ein Rätsel. Doch die Experten der Uniklinik erkennen bei den betroffenen Patienten eine Parallele, die die einzelnen Neurologen nicht erkennen können, weil sie nur Einzelfälle behandeln; alle Patienten werden mit Zinbryta behandelt.

Bei MS zerstören Immunzellen die isolierende Hüllschicht der Nervenfasern (Myelinscheide), sodass die Weiterleitung von Signalen gestört ist. Bei Gesunden hält das Abwehrsystem solche Immunzellen in Schach, unter anderem durch die spezielle Gruppe der Suppressorzellen, auch regulatorische T-Zellen genannt. Diese fehlen bei MS-Patienten, sodass die überschießende Abwehr des Immunsystems nur unzureichend gebremst wird. Wirksamkeit und Sicherheit von Daclizumab wurde in Studien mit mehr als 2400 Probanden bestätigt. Doch Biogen räumt gegenüber dem NDR ein: „Manche Nebenwirkungen treten so selten auf, dass man sie in klinischen Studien vor der Zulassung oft nicht zuverlässig identifizieren, zuordnen und bewerten kann.“

Doch Dr. Imke Metz, Neuropathologin am Universitätskliniken Göttingen, hat beim Prüfen der Zulassungsstudien bereits schwere Nebenwirkungen und Todesfälle entdeckt. „Wenn man jetzt retrospektiv schaut, und das wurde ja getan, hat man gesehen, dass doch auch Patienten mit diesen Symptomen in den Studien aufgetreten sind. Sieben Patienten. Und auch in den Studien sind drei Patienten verstorben. Deswegen fragt man sich schon, ist dort damals wirklich alles getan worden um wirklich auszuschließen, dass das etwas mit dem Medikament zu tun hat.“

Professor Dr. Friedemann Paul, Neurologe an der Charité Berlin, zufolge wurde Zinbryta viel zu schnell zugelassen. Denn es seien seit etwa 20 Jahren viele MS-Medikamente auf dem Markt, deren Wirkung und Nebenwirkung gut bekannt seien. Man müsse daher schon fragen wenn Zinbryta neu auf den Markt kommt: „Gibt es irgendeinen Grund, rasch in hoher Zahl dieses Medikament zu verschreiben. Mann muss ehrlicherweise sagen, dass die Studiendaten die Euphorie nicht hergegeben haben und die Marktrücknahme jetzt einige Zeit später zeigt ja auch, dass ja vielleicht doch etwas vorschnell Optimismus und Euphorie verbreitet worden war.“

Die US-Arzneimittelbehörde erkennt viel früher als die europäischen Behörden ein Risiko für Zinbryta und lässt das Arzneimittel nur für schwere Fälle zu, wenn andere Arzneimittel nicht helfen. Außerdem erhält Zinbryta einen Warnhinweis, der auf die lebensgefährlichen Nebenwirkungen hinweist. Die Europäische Arzneimittelagentur lässt das MS-Medikament jedoch ohne Einschränkungen zu. Und so werden auch Patienten mit leichtem Verlauf der Erkrankung mit Zinbryta behandelt.

Erst im November 2017 erklärt die EMA Zinbryta zum Reservemittel für MS-Patienten, die auf mindestens zwei krankheitsmodifizierende Therapien (DMT) nur unzureichend ansprachen und für die keine andere DMT in Frage kommt. Patienten mit einer Vorerkrankung der Leber dürfen nicht mit Zinbryta behandelt werden. Bestehen weitere Autoimmunerkrankungen oder übersteigen die Leberenzymwerte den Normalwert um mehr als das Doppelte, ist eine Neubehandlung ausgeschlossen. Warum? Die europäischen Experten kamen zu dem Schluss, dass sowohl während als auch bis zu sechs Monate nach der Behandlung mit dem Arzneimittel unvorhersehbare immunvermittelte Leberschädigungen mit möglicherweise tödlichem Ausgang zu verzeichnen sein können. Klinische Studien liefern Daten mit schweren Leberschäden bei 1,7 Prozent der Patienten.

Außerdem wird angeordnet, während der Therapie die Leberfunktionswerte mindestens einmal pro Monat – am besten unmittelbar vor der Medikamentengabe – zu überprüfen. Die Kontrolluntersuchungen sollen mindestens sechs Monate über das Therapieende hinaus fortgeführt werden. Im März 2018 empfiehlt die EMA das sofortige Ruhen der Zulassung. Kurz zuvor rief Biogen eigenverantwortlich wegen des Verzichts auf die Zulassung Zinbryta zurück. Insgesamt acht Meldungen einer immunvermittelten Enzephalitis/Enzephalopathie wurden im Zusammenhang mit Zinbryta dokumentiert – betroffen waren sieben Patienten in Deutschland und einer in Spanien.

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